Dne 11. listopadu 1926 získala silnice spojující Chicago s Kalifornií oficiální označení U.S. Route 66. Její historická trasa měřila přibližně 3940 kilometrů a procházela osmi státy – Illinois, Missouri, Kansasem, Oklahomou, Texasem, Novým Mexikem, Arizonou a Kalifornií. Samotná jízda z jednoho konce na druhý zabere přibližně 30 hodin, turisté si však na poznávání zachovaných úseků obvykle vyhrazují nejméně dva týdny. Původně přitom nešlo o souvislou moderní silnici, ale o propojení starších komunikací, z nichž mnohé nebyly ani vyasfaltované.
Ve třicátých letech se Route 66 stala únikovou cestou pro desetitisíce Američanů prchajících před hospodářskou krizí, nezaměstnaností a ničivým suchem. Jejich osudy zachytil John Steinbeck ve slavném románu Hrozny hněvu z roku 1939, v němž silnici nazval „Mother Road“, tedy Matkou silnic. Po druhé světové válce se někdejší cesta zoufalých migrantů proměnila v symbol amerického automobilismu. Podél ní vyrůstaly motely, čerpací stanice, restaurace i neonové reklamy a silnice se stala součástí amerického životního stylu.
Postupně pronikla také do populární kultury. Některé její úseky se objevily ve slavném filmu Bezstarostná jízda (1969) s Peterem Fondou a Dennisem Hopperem, další místa připomněl oscarový Rain Man (1988) s Dustinem Hoffmanem a Tomem Cruisem. Už v roce 1946 napsal Bobby Troup skladbu (Get Your Kicks on) Route 66, kterou proslavil Nat King Cole. Později ji nazpívali také Chuck Berry, The Rolling Stones nebo britská skupina Depeche Mode. V letech 1960 až 1964 se navíc v americké televizi vysílal seriál příznačně nazvaný Route 66, jehož hrdinové cestovali napříč Spojenými státy v automobilu Chevrolet Corvette.
Paradoxně právě rostoucí popularita automobilové dopravy přispěla k postupnému zániku slavné silnice. V roce 1956 podepsal prezident Dwight D. Eisenhower zákon o vybudování rozsáhlé sítě moderních mezistátních dálnic, které měly urychlit dopravu a zároveň posílit obranyschopnost země. Nové komunikace postupně odváděly provoz z Route 66 a připravovaly o zákazníky podnikatele v menších městech. V roce 1985 byla silnice oficiálně vyřazena z amerického dálničního systému, což pro řadu obcí znamenalo hospodářský úpadek.
Z paměti Američanů však Route 66 nezmizela. Naopak začaly vznikat iniciativy na její záchranu a v roce 1990 uznal její historický význam také americký Kongres. Podle organizace National Historic Route 66 Federation je dnes přibližně 85 procent původní trasy stále sjízdných běžným automobilem. Zachované úseky lákají cestovatele z celého světa, kteří chtějí poznat Ameriku starých motelů, pouštních silnic a malých městeček. Stoleté výročí tak připomíná nejen dějiny jedné komunikace, ale také kus americké historie.
